Villa Monastero nasce infatti dalla continua ristrutturazione dell'antico monastero cistercense femminile di Santa Maria, la cui prima citazione documentaria certa risale al 1208. E' probabile che la sua fondazione sia da mettere in relazione con gli insediamenti religiosi della sponda opposta del lago: con il monastero dei SS. Faustino e Giovita sull'Isola Comacina, da cui provenivano i profughi del 1169.
Nel 1566, per decisione dell'arcivescovo Carlo Borromeo, le ultime sei monache ancora residenti a Varenna vennero trasferite in un monastero cistercense a Lecco. Nel 1569, quindi, gli edifici monastici vennero venduti a Paolo Mornico.
Della chiesa più antica rimane oggi l'impianto generale, coincidente con l'aula Fermi. L'unica sopravvivenza delle decorazioni è una piccola Pietà affrescata, di gusto popolaresco e di epoca tardo gotica, inserita nello squarcio di una finestra. L'ancona rinascimentale, che era sull'altare maggiore, è oggi conservata nella cappella sinistra della chiesa parrocchiale di S. Giorgio. I fabbricati del monastero rimasero di proprietà dei Mornico dal 1569 al 1862, e durante questi tre secoli molte furono le ristrutturazioni funzionali.
Ad una prima fase dei lavori si possono riferire sia la facciata della villa che le due grandi sale al piano terra, dette sala Rossa e sala Nera.Nel frattempo veniva riadattata anche la chiesa, la cui principale opera decorativa, la grande ancona intagliata da Giovanni Pietro Capiamo nel 1680-1682, è oggi collocata nell'oratorio della Madonna delle Grazie, presso la chiesa parrocchiale. Di epoca seicentesca è anche un incorniciatura lignea intagliata di una porta dell'aula Fermi.
Dalla seconda metà dell'Ottocento, la villa cominciò a subire una serie di trasformazioni ad opera dei successivi proprietari (Genazzini, Maumary Seufferheld, Kees, De Marchi) che la portarono alla sua attuale veste eclettica. Anche il giardino venne arricchito di piante mediterranee e tropicali. Di particolare interesse è lo scalone, scenograficamente realizzato con l'utilizzo di marmi policromi, ceramiche, stucchi; anche il bagno detto "pompeiano" o "di re Faruk", è un singolare documento di questo gusto. Nel 1918 la proprietà fu confiscata e passò all' "Opera Nazionale Combattenti"; venne poi venduta al dott. Marco De Marchi il quale in seguito la lasciò in donazione all'Istituto Italiano di Idrobiologia "Marco De Marchi".
Umanisti, storici, artisti e scienziati di fama internazionale, tra i quali anche il premio Nobel Enrico Fermi, cui è dedicata una targa commemorativa, onorano della loro presenza Villa Monastero dal 1953 quando, per meritoria iniziativa del prof. Polvani, Presidente della Società Italiana di Fisica, e dell'Avv. Bosisio, Presidente dell'Amministrazione Provinciale di Como, questa prestigiosa dimora divenne sede di convegni e centro studi di elevato livello.
